作者 | 郝艷山  樂威醫(yī)藥?

自2018年7月纈沙坦事件以來，亞硝胺類雜質(zhì)如N-亞硝基二甲胺（NDMA）、N-亞硝基二乙胺(NDEA)、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等，陸續(xù)在沙坦類和非沙坦類原料藥中檢出，亞硝胺類雜質(zhì)是化學(xué)藥研究必須考察的雜質(zhì)。2020年5月8日，國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第1號）中，僅建議參考ICH M7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)保證最終擬定的控制策略和雜質(zhì)限度具有充分合理的科學(xué)依據(jù)，沒有明確其可接受標(biāo)準(zhǔn)如何制定。本文就亞硝胺類雜質(zhì)可接受限度的制定進(jìn)行討論。

01.FDA明確的可接受限度

02基于致癌可能性的預(yù)測分類法

對于亞硝胺類雜質(zhì)，F(xiàn)DA按照致癌可能性的預(yù)測進(jìn)行分類，共分為5類。

對于亞硝胺類雜質(zhì)的決策樹如下：

效力分?jǐn)?shù)的計算：

效力分?jǐn)?shù) = α-氫的分?jǐn)?shù)+離去結(jié)構(gòu)的分?jǐn)?shù)(亞硝胺類雜質(zhì)所有的離去結(jié)構(gòu)的分?jǐn)?shù)的和) + 激活結(jié)構(gòu)分?jǐn)?shù)（亞硝胺類雜質(zhì)所有的激活結(jié)構(gòu)的分?jǐn)?shù)的和）

參考文獻(xiàn)

[1] Guidance for Industry．Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)［EB/OL］．(2023-08)［2023-08］．Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) (http://fda.gov)

[2] Guidance for Industry．Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs［EB/OL］．(2020-09)［2021-02］．download (http://fda.gov)

[3] 化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）［EB/OL］．(2020-05-08)［2020-05-08］．國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第1號） (http://cde.org.cn)

[4] Nitrosamine impurities in human medicinal products［EB/OL］．(2020-06-25)［2020-06-25］．Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 - Assessment Report (europa.eu)